Когда дело доходит до убийства раковых клеток, двух препаратов лучше, чем один. Некоторые сочетания лекарственных средств предлагают один-два удара, что более эффективно убивает клетки, требует более низких доз каждого препарата, и может помочь предотвратить резистентность к препарату.
Биологи Массачусетского технологического института обнаружили, что путем объединения двух существующих классов препаратов, которые способность целевой раковых клеток к делению, они могут значительно повысить препараты’ Убойная сила. Эта комбинация лекарств также, как представляется, во многом пощадить нормальные клетки, ведь раковые клетки делятся по-другому, чем здоровые клетки, говорят ученые. Они надеются, что клинические испытания этой комбинации может быть запущен в течение года или двух.
“Это комбинация из одного класса препаратов, которые многие люди уже используют, с другой тип препарата, который несколько компаний разрабатывают”, — говорит Майкл Яффе, Дэвида Х. Коха профессор наук и директор Центра МТИ по точности лекарство от рака. “Я думаю, что это открывает возможность быстрого перевода этих данных у пациентов”.
Открытие стало возможным благодаря новой программе исследователи, которые показали, что один из препаратов был ранее неизвестный механизм действия, что сильно усиливает эффект другого препарата.
Яффе, который также является членом Института Коха по интегративным исследованиям рака, старший автор изучения, которое появляется в 10 июльского выпуска клеточных систем. Коч Институт исследования ученых Джесси Паттерсон и Брайан Joughin являются первыми авторами статьи.
Неожиданный синергизм
Лаборатории Яффе был давний интерес к анализу клеточных процессов, которые активны в раковых клетках, чтобы узнать, как эти пути работают вместе в сигнальных сетей, чтобы создать конкретные заболевания уязвимостей, которые могут быть направлены с несколькими препаратами. Когда ученые начали это исследование, они ищут лекарство, которое усилит действие одного из видов препарат, известный как ингибитор PLK1. Несколько PLK1 ингибиторы, которые препятствуют делению клеток, были разработаны, а некоторые и сейчас находятся в фазе 2 клинических испытаний.
Основываясь на их предыдущей работе, исследователи знали, что PLK1 ингибиторы также производим тип повреждения ДНК и белок, известный как окисление. Они предположили, что PLK1 связывания ингибиторов с препаратом, который предотвращает клетки от окислительного повреждения, ремонт может заставить их работать еще лучше.
Чтобы исследовать эту возможность, исследователи протестировали ингибитор PLK1 вместе с препаратом под названием TH588, который блокирует MTH1, фермент, который помогает клеткам противостоять окислительному повреждению. Эта комбинация очень хорошо работает против многих видов раковых клеток человека. В некоторых случаях исследователи могут использовать одну десятую от исходной дозы каждого препарата, учитывая вместе, и достичь такого же показателя смертности либо препарат дают на свою собственную ячейку.
“Это действительно поражает”, — говорит Joughin. “Это больше синергии, чем вы обычно видите с рациональной комбинации”.
Однако вскоре они поняли, что это взаимодействие имеет ничего общего с окислительного повреждения. Когда исследователи обработали раковые клетки отсутствует ген MTH1, который они думали, была цель TH588, они обнаружили, что комбинированный препарат убил раковые клетки при этом высокие показатели.
“Тогда мы действительно застряли, потому что у нас была хорошая комбинация, но мы не знаем, почему это сработало”, — говорит Яффе.
Чтобы разгадать тайну, они разработали новое программное обеспечение, которое позволило им выявить сотовых сетей, наиболее пострадавших от наркотиков. Исследователи протестировали комбинацию лекарств в 29 различных типов человеческих раковых клеток, потом кормят данные в программу, которая сравнила результаты генной данные выражения для этих клеточных линий. Это позволило им обнаружить паттерны экспрессии генов, которые были связаны с более высоким или низким уровнем взаимодействия между двумя препаратами.
Этот анализ показал, что оба препарата были ориентации митотического веретена, структуру, формы, когда хромосомы выстраиваются в центре клетки, как она готовится к делению. Эксперименты в лаборатории подтвердили, что это было правильно. Исследователи уже знали, что PLK1 ингибиторы цель митотического веретена, но они были удивлены, увидев, что TH588 пораженные одной и той же структуре.
“Такое сочетание, что мы обнаружили, было очень необычным,” — говорит Яффе. “Я никогда не дал бы двух препаратов, как целевые тот же процесс и ожидалось ничего лучше, чем просто эффекты добавки”.
“Это захватывающее бумаги по двум причинам”, — говорит Дэвид Pellman, заместитель директора фундаментальной науки в Дана-Фарбер/Гарвард онкологический центр, который не был вовлечен в исследование. “Во-первых, Яффе и его коллеги сделать важный шаг вперед для рационального проектирования комбинаций лекарственной терапии. Во-вторых, если вы любите научные тайны, это увлекательное примере молекулярной сыском. Препарат, который, как считалось, действуют в одну сторону разоблаченных работать по совершенно иной механизм”.
Нарушения митоза
Исследователи обнаружили, что, хотя оба они испытывали препараты нарушают митоз, они делают это по-разному. TH588 связывается с микротрубочками, которые образуют митотического веретена, и замедляет их сборки. Многие подобные ингибиторы микротрубочек уже используется в клинике для лечения рака. Исследователи показали, что некоторые из этих ингибиторов микротрубочек также взаимодействовать с ингибиторами PLK1, и они считают, что те, вероятно, будут более доступны для быстрого использования в пациентов, чем TH588, препарат они первоначально испытан.
В то время как PLK1 белок участвует в многочисленных аспектов деления клеток и формировании веретена деления, это не известно, как именно PLK1 ингибиторы мешают митотического веретена, чтобы произвести эту синергию. Яффе сказал, что он подозревает, что они могут заблокировать моторный белок, который необходим для хромосом для путешествий вдоль шпинделя.
Одним из потенциальных преимуществ этой комбинации препарата заключается в том, что синергетические эффекты появляются конкретно деление раковых клеток, а не нормальное деление клеток. Исследователи полагают, что это может быть потому, что раковые клетки вынуждены полагаться на альтернативные стратегии для деления клеток, потому что они часто имеют слишком много или слишком мало хромосом, состояние, известное как анеуплоидия.
“Исходя из работы, которую мы проделали, мы предлагаем, что это комбинированный препарат цели что-то принципиально иначе, чем раковые клетки делятся, например, изменение клеточного деления контрольно-пропускных пунктах, число хромосом и структура, или другие структурные различия в раковых клетках”, — говорит Паттерсон.
Исследователи сейчас работают над выявлением биомаркеров, которые могли бы помочь им предсказать, какие пациенты лучше реагируют на эту комбинацию наркотиков. Они также пытаются определить точные функции PLK1, которая отвечает за это взаимодействие, в надежде найти дополнительные препараты, которые блокируют взаимодействие.
Исследование финансировалось Национальными институтами здоровья, Чарльзу и Марджори Холлоуэй Фонда, яичников онкологического научного фонда, Центра МТИ по точности лекарств от рака, Коха Института Дана-Фарбер/Гарвардский онкологический центр Мост проект, Американское онкологическое общество постдок, Коха института поддержки (ядро) грант от Национального института рака и Центра экологического здоровья грантовой поддержки.
