В последние годы ученые Массачусетского технологического института разработали новую модель как ключевых генов находятся под контролем, что свидетельствует о клеточном оборудовании, которое транскрибирует ДНК в РНК образует специализированные образованию капель конденсата. Эти капельки происходить только на определенных сайтах генома, помогает определить, какие гены выражены в различных типах клеток.
В новом исследовании, которое поддерживает эту модель, исследователи Массачусетского технологического института и Института биомедицинских исследований Уайтхед открыл физические взаимодействия между белками и ДНК, которые помогают объяснить, почему эти капли, которые стимулируют транскрипцию близлежащих генов, обычно группируются вместе конкретные участки ДНК, известные как супер усилители. Эти энхансерных участках не кодируют белки, но вместо этого регулируют другие гены.
“Это исследование обеспечивает принципиально новый подход к расшифровке, как ‘темная материя’ в наши функции генома в управление ген”, — говорит Ричард Янг, профессор биологии, член Уайтхед Института МТИ.
Янг-один из старших авторов бумаги, наряду с Филлипа Шарпа, Массачусетского технологического института профессором и членом Массачусетского технологического института Коха Института интегративных исследований рака; и Arup К. Чакраборти, Роберт Т. Хаслам профессор в области химической инженерии, профессор физики и химии, и членом Массачусетского технологического института медицинской инженерии и науки и Института Рагон источника, МИТ и Гарварда.
Аспирант Shrinivas Кришны и постдок Бенджамин sabari оснащены ведущих авторов статьи, которая появится в молекулярной ячейке августа. 8.
“Биохимический завод”
Каждая клетка в организме имеет идентичный геном, но клетки, такие как нейроны или клетки сердца выражают разные наборы этих генов, что позволяет им выполнять свои специализированные функции. Предыдущие исследования показали, что многие из этих генов находятся рядом с супер усилители, которые связывают белки, называемые транскрипционными факторами, которые стимулируют копирование близлежащих генов в РНК.
Около трех лет назад, острые, молодые, и Чакраборти объединили усилия, чтобы попытаться модели взаимодействия, которые происходят в усилители. В 2017 клеточной бумаге, на основе расчетных исследований, они предположили, что в этих регионах, факторы транскрипции форме капельки называются фазы, разделенных конденсатов. Похожие на капельки масла, взвешенные в салаты, эти конденсаты представляют собой наборы молекул, которые образуют различных клеточных отсеках, но не мембрана, отделяющая их от остальных клеток.
В научной статье 2018, исследователи показали, что эти динамические капельки образуют на супер местах улушителя. Из группы факторов транскрипции и других молекул, эти капельки притягивают ферментов, таких как РНК-полимераз, которые необходимы для копирования ДНК в РНК, сохраняя транскрипцию генов активны на определенных сайтах.
“Мы продемонстрировали, что транскрипция машинами форм жидким-как капель в отдельные законодательные регионов на геноме, однако мы не полностью понимаем, как и почему эти росинки биологических молекул только казалось, сконденсировать вокруг определенных точек на нашем геноме,” Shrinivas говорит.
Как одно из возможных объяснений этого сайта специфика, исследователи предположили, что слабые взаимодействия между внутренне неупорядоченных областях транскрипции факторы транскрипции и другие молекулы, наряду с специфических взаимодействий между транскрипционными факторами и в частности ДНК элементов, может определить, будет ли конденсат образовываться на конкретном участке ДНК. Биологи традиционно ориентируется на “замка-и-ключа” стиль взаимодействия между жестко структурированных сегментов белка, чтобы объяснить большинство клеточных процессов, но более свежие данные свидетельствуют о том, что слабые взаимодействия между регионами флоппи белки также играют важную роль в клеточной деятельности.
В ходе этого исследования, численного моделирования и экспериментов показали, что суммарная сила этих слабых взаимодействий сговариваются с фактором транскрипции ДНК взаимодействий, чтобы определить, является ли конденсат транскрипционных факторов позволит сформировать на определенном участке генома. Различные типы клеток производят различные транскрипционные факторы, которые связывают различные усилители. Когда многие транскрипционные факторы группируются вокруг тех же самых усилителей, слабых взаимодействий между белками, более вероятно, произойдет. Как только критический порог концентрации, конденсатов форма.
“Создавая эти локальные высокие концентрации в плотной среде клетки позволяет материал, чтобы быть в нужном месте в нужное время, чтобы выполнить несколько шагов, необходимый для активации генов,” гостиница sabari говорит. “Наше текущее исследование начинает дразнить кроме того, как определенные регионы генома способны провернуть этот трюк”.
Эти капли образуют на сроки от нескольких секунд до минуты, и они моргают и исчезают в зависимости от потребности клетки.
“Это по требованию биохимическом заводе, что клетки могут образовываться и раствориться, как и когда они нуждаются”, — говорит Чакраборти. “Когда происходят определенные сигналы в нужный локус на Гене, в виде конденсата, который концентрирует все молекулы транскрипции. Транскрипция происходит, и когда клетки делать с этой задачей, они избавляются от них.”
Новый взгляд
Слабых кооперативных взаимодействий между белками, также могут играть важную роль в эволюции, исследователи предложили в 2018 Труды Национальной академии наук бумаге. Последовательность внутренне неупорядоченных областях транскрипционных факторов должны меняться только немного развиваться новые виды специфической функциональности. В отличие от новых конкретных функций с помощью “замка-и-ключа” взаимодействие требует гораздо более существенных изменений.
“Если вы думаете о том, как биологические системы эволюционируют, они способны реагировать на различные условия без создания новых генов. У нас нет никаких генов дрозофилы, но мы гораздо более сложным во многих наших функций”, — говорит Шарп. “Постепенного расширения и сжимания этих внутренне неупорядоченных доменов может объяснить большую часть того, как происходит эволюция”.
Похожие конденсатов играют другую роль в биологических системах, предлагая по-новому взглянуть на то, как интерьер ячейка организовала. Вместо того, чтобы плавающие в цитоплазме и случайно натыкаясь на другие молекулы, белки, участвующие в процессах, таких как ретрансляция молекулярные сигналы могут мимолетно форме капель, которые помогают им взаимодействовать с правильными партнерами.
“Это очень интересный поворот в области клеточной биологии,” острый говорит. “Это совершенно новый взгляд на биологические системы, которые богаче и более значимым”.
Некоторые исследователи Массачусетского технологического института, возглавляемая молодым, помогли сформировать компанию под названием Точка росы терапии для разработки потенциальных методов лечения для широкого спектра заболеваний путем использования сотовой конденсатов. Есть новые доказательства того, что раковые клетки используют конденсатов для управления наборами генов, которые способствуют рак, и конденсаты были связаны с нейродегенеративными расстройствами, такими как боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Хантингтона.
Исследование финансировалось Национальным научным фондом, Национальным институтом здоровья, и Кох институт поддержки (ядро) грант от Национального института рака.
