Многие химиотерапевтические препараты убивают раковые клетки, сильно повреждая их ДНК. Однако, некоторые опухоли могут выдержать этот ущерб, полагаясь на пути репарации ДНК, которая не только позволит им выжить, но и вносит мутации, которые помогают клетки становятся устойчивыми к лечению в будущем.
Исследователи из Массачусетского технологического института и Университета Дьюка обнаружили потенциальный смесь препарат, который может блокировать этот ремонт пути. “Это соединение сотовой связи убийства с цисплатином и предотвратить мутации, которая была, что мы ожидали от преграждать это тропа,” говорит Грэм Уокер, Американское онкологическое общество исследования профессор биологии Массачусетского технологического института, медицинского института Говарда Хьюза профессор, и один из старших авторов исследования.
Когда они обработали мышей с этой смесью наряду с цисплатином, ДНК-повреждающего препарата, опухоли сократились гораздо больше, чем те, которых лечили только цисплатин. Опухоли лечатся с помощью этого сочетания можно было бы ожидать, не разрабатывать новые мутации, которые могли бы сделать их с лекарственной устойчивостью.
Цисплатин, который используется в качестве первого варианта лечения, по крайней мере, дюжина видов рака, часто успешно уничтожает опухоли, но они часто вырастают снова после лечения. Препаратов, предназначенных для мутагенные пути репарации ДНК, что способствует этот рецидив может помочь улучшить долгосрочную эффективность не только цисплатин, но и других химиотерапевтических препаратов, которые повреждают ДНК, говорят ученые.
“Мы пытаемся сделать терапию лучше работать, и мы также хотим, чтобы опухоль регулярно чувствительны к терапии при повторных дозах”, — говорит Майкл Hemann, адъюнкт-профессор биологии, член Массачусетского технологического института Коха Института интегративных исследований рака, и старший автор исследования.
Пэй Чжоу, профессор биохимии в Университете Дьюка, и Jiyong Хун, профессор химии в Университете Дьюка, также старших авторов бумаги, который появляется в 6 июньском номере сотового. Ведущие авторы статьи Бывший студент выпускник Дюк Джессика Войташек, постдок в MIT Nimrat Чаттерджи, и герцог научный сотрудник сообщениям джаварии Наджиб.
Преодоление сопротивления
Здоровые клетки имеют несколько ремонтных процессов, которые могут аккуратно удалить повреждения ДНК клеток. Как клетки становятся злокачественными, они иногда потерять одну из этих точных систем репарации ДНК, поэтому они полагаются на альтернативные копинг-стратегии, известный как синтез translesion (ТЛС).
Этот процесс, который Уолкер изучал на разных организмах на протяжении многих лет, основывается на специализированных ТЛС ДНК-полимераз. В отличие от обычной ДНК-полимераз используется для репликации ДНК, эти протоколы TLS-полимераз ДНК может существенно копию за повреждения ДНК, но копирование они выполняют не очень точный. Это позволяет раковым клеткам выживать лечения с ДНК-повреждающих агентов, таких как цисплатин, и она заставляет их приобретать множество дополнительных мутаций, которые могут сделать их устойчивыми к дальнейшему лечению.
“Потому что эти ТЛС ДНК-полимераз очень подвержены ошибкам, они несут ответственность за почти все мутации, вызванные препаратами, такими как цисплатин,” Hemann говорит. “Это очень хорошо-установлено, что с этими передовой химиотерапии, которые мы используем, если они не лечить вас, они делают вас хуже”.
Одним из ключевых ТЛС ДНК-полимеразы для синтеза translesion находится ред. 1, и его основная функция заключается, чтобы набрать второй ТЛС ДНК-полимеразы, которая состоит из комплекса Rev3 и Rev7 белков. Уокер и Hemann искал способы, чтобы нарушить это взаимодействие, в надежде сорвать процесс ремонта.
В паре исследований, опубликованных в 2010 году, исследователи показали, что если бы они использовали интерференции РНК для снижения экспрессии ред. 1, Лечение цисплатином стали гораздо более эффективными в борьбе с лимфомой и раком легких у мышей. В то время как некоторые опухоли выросли новые опухоли были не устойчивы к действию цисплатина и может быть снова убиты новый виток лечения.
После показа, что вмешиваясь в синтез translesion может быть полезным, исследователи задались целью найти малые молекулы лекарства, которые могут иметь тот же эффект. Возглавляемая Чжоу, ученые проводили экран около 10 000 потенциальных лекарственных соединений и определены один, который крепко связывает до rev1, предотвращая его взаимодействие с Rev3/комплекс Rev7.
Взаимодействие ред. 1 с компонентом Rev7 второго ТЛС ДНК-полимеразы были рассмотрены “неизлечимого”, потому что это происходит в очень мелкий карман ред. 1, с несколько особенностей, которые будет легко для препарата, чтобы зацепиться. Однако, к удивлению исследователей, они обнаружили молекулу, которая связывается с двумя молекулами ред. 1, по одному на каждом конце, и приносит их вместе, чтобы сформировать комплекс, называемый димер. Этот dimerized форма в ред. 1, не могут быть привязаны к Rev3/Rev7 ТЛС ДНК-полимеразы, так translesion-синтеза невозможно.
Чаттерджи проверил соединение вместе с цисплатином в нескольких типах раковых клеток человека и обнаружили, что сочетание убили гораздо больше клеток, чем цисплатин по себе. И, клетки, из которых выжил, имели значительно сниженной способностью генерировать новые мутации.
“Потому что этот роман translesion ингибитор синтеза целей, способность мутагенных раковых клеток сопротивляться терапии, он может потенциально решить проблему рецидива рака, в которой раковые заболевания продолжают развиваться с новой мутации и вместе представляют собой серьезную проблему в лечении рака”, — говорит Чаттерджи.
Мощное сочетание
Затем Чаттерджи проверил комбинированный препарат на мышах с меланомой опухолей человека и обнаружили, что опухоли уменьшились гораздо больше, чем опухолями, которых лечили только цисплатин. Теперь они надеются, что их результаты приведут к дальнейшим исследованиям по соединениям, которые могут выступать в качестве translesion ингибиторы синтеза для усиления негативного влияния существующих химиотерапевтических препаратов.
Лаборатории Чжоу на князя работает над разработкой вариантов соединения, которые могут быть разработаны для возможных испытаний на людях. Между тем, Уолкер и Hemann дальнейшего изучения как составной препарат, который по их мнению может помочь определить лучший способ использовать его.
“Это главная цель, чтобы определить, в каком контексте данная комбинированная терапия будет особенно хорошо работать”, — говорит Hemann. “Мы надеемся, что наше понимание того, как эти работы и когда они будут совпадать с клинической разработки этих веществ, поэтому они используются, мы поймем, каким пациентам они должны быть отданы”.
Исследование финансировалось, в частности, выдающаяся премия исследователя от Национального института наук состояний окружающей среды на Уокера, и за счет грантов от Национального института рака, Стюарт доверие и Центра рака точность медицины в МИТ.
