Как раковые клетки прогресса, они накапливаются сотни и даже тысячи генетических и эпигенетических изменений, в результате чего в профилях экспрессии белков, которые радикально отличаются от здоровых клеток. Но, несмотря на их сильно мутировал протеома, раковые клетки могут уклоняться от признания и атаку иммунной системы.
Иммунотерапии, в частности ингибиторы контрольной точки, оживить измученных Т-клеток, произвели революцию в лечении некоторых форм рака. Эти прорывные методы лечения привели к беспрецедентными темпами ответ для некоторых пациентов. К сожалению, большинство раковых заболеваний не поддаются иммунотерапии и новые стратегии, поэтому необходимо, чтобы полностью реализовать свой потенциал.
Команда биологов рака, включая членов лаборатории имени Дэвида Коха профессор биологии Тайлер Валетов, директор компании Koch института для интегративного онкологического исследования на MIT, и товарищ Кох Институт леса белые, НФД и Джанет Райс Бемис, профессор и член Центра МТИ по точности медицина Рак, взяли дополнительный подход, чтобы форсировать иммунную систему.
Хотя раковые клетки изобилуют мутантных белков, некоторые из эти белки появляются на поверхности клеток, где они могут быть распознаны иммунными клетками. Исследователи многократно хорошо изученному классу противораковых препаратов, Белок теплового шока 90 (HSP90) ингибиторы, которые делают легче раковые клетки, чтобы признать, раскрывая свои мутант протеомов.
Многие ингибиторы HSP90 активно изучались в течение последних нескольких десятилетий в качестве потенциальных методов лечения рака. HSP90 защищает складчатые структуры ряда белков, когда клетки подвергаются стрессу, и в раковых клетках играет важную роль в стабилизации структуры белка подрывает повсеместные мутации. Однако, несмотря на многообещающие доклинические доказательства, ингибиторы HSP90 дали обескураживающие результаты в клинических испытаниях, и не добились одобрения FDA.
В изучении появляясь в клинических исследованиях рака, исследователи выявили потенциальной причиной этих неутешительных результатов. Ингибиторы HSP90 только прошел клинические испытания в болюсных доз — прерывистый, большие дозы — что часто приводит к нежелательным побочным эффектам у пациентов.
РНК профилирования клинических образцах человека и культивируемых линиях клеток рака показали, что этот болюс-дозирование результаты расписание в глубокое подавление иммунной активности, а также активации фактора белка теплового шока 1 (HSF1). Не только HSF1 активации реакции клетки теплового шока, который противодействует влияние ингибитора HSP90, но это, как известно, мощным фактором раковых клеток злокачественного образования.
В разительный контраст, исследователи использовали модели рака мыши с неповрежденной иммунной системы, чтобы показать, что устойчивый, низкий уровень дозирования ингибиторов HSP90 избежать запуска оба ответа теплового шока и иммуносупрессии, связанного с высокими дозами.
С помощью метода, разработанного белой лаборатории, что совместная масс-спектрометрии на основе протеомики и компьютерное моделирование, исследователи обнаружили, что новый режим дозирования увеличилось количество и разнообразие пептиды (фрагменты белка) на поверхности клеток. Эти пептиды, которые команда нашли, чтобы быть выпущенным HSP90 во время устойчивого низкого уровня ингибирования, тогда были свободны, чтобы быть взяты на клетки антиген-презентирующие машинами и используется для флага патрулирующих иммунных клеток.
“Эти результаты подключения одним из основополагающих аспектов клеточной биологии — фолдинг белков — для противоопухолевого иммунного ответа”, говорит ведущий автор Алекс Джагер, постдоком в лаборатории валеты и бывший сотрудник лаборатории покойного МИТ биолог профессор Сьюзан Линдквист, чьи работы вдохновили исследования HSP90 дозирования scheuled. “Надеюсь, наши выводы могут усилить интерес к ингибитирование HSP90 в качестве дополнительного подхода к имуннотерапии.”
Используя новый режим дозирования, исследователям удалось очистить опухоли в мышиных моделях при концентрациях препарата, которые 25-50 раз ниже, чем те, которые используются в клинических испытаниях, что значительно снижает риск возникновения побочных эффектов у пациентов. Главное, ведь в нескольких формах ингибиторов HSP90 уже прошли широкомасштабные клинические испытания, новый режим дозирования может быть быстро проверена у пациентов.
Эта работа была частично поддержана Исследовательским фондом Дэймон Руньон рака, Такеда иммунной онкологического научного фонда, и МИТ учебных грантов в области экологии; фундаментальные работы по HSF1 было поддержано исследовательской программы Института Коха границы.
