Исследовательская группа под руководством ученых Института Уайтхед определил 30 различных химических соединений — 20 из которых являются препараты проходят клинические испытания или уже был одобрен FDA — это стимулировать производство белка активность важнейших генов в мозге и улучшить симптомы синдрома Ретта-редкое неврологическое состояние, которое часто провоцирует аутизм-как поведения у пациентов. Новое исследование, проведенное в клетках человека и мышей, помогает осветить биологии важного гена под названием KCC2, которые причастны к совершению целого ряда заболеваний мозга, включая аутизм, эпилепсия, шизофрения и депрессия. Выводы исследователей, опубликованной 31 июля в онлайн-выпуске журнала Science поступательное медицины, может помочь стимулировать развитие новых методов лечения множество разрушительных расстройств головного мозга.
“Там увеличивают доказательство что KCC2 играет важную роль в ряде различных расстройств мозга, предполагая, что он может выступать в качестве общего драйвера неврологической дисфункции”, — говорит старший Автор Рудольф Jaenisch, одним из основателей Уайтхед института и профессор биологии в Массачусетском технологическом институте. “Эти препараты мы установили, что может помочь ускорить разработку необходимых процедур.”
KCC2 работает исключительно в головном и спинном мозге, неся ионов в и из специализированных клеток, известных как нейроны. Этот курсируя электрически заряженных молекул помогает поддерживать электрохимический клеток макияжа, позволяя нейроны, когда они должны и оставаться равнодушными, когда они не. Если этот тонкий баланс нарушается, функция и развитие мозга идет наперекосяк.
Нарушения в функции KCC2 были связаны несколько разладов людского мозга, в том числе синдрома Ретта (РТТ), прогрессирующее и часто изнурительная болезнь, которая обычно проявляется в раннем возрасте у девочек и может включать в себя беспорядочные движения, судороги и трудности в общении. В настоящее время, нет эффективного лечения для РТТ.
Jaenisch и его коллеги, во главе с первым автором Синь Тан, разработала экран с высокой пропускной способностью анализа для выявления препараты, увеличивающие активность гена KCC2. С помощью системы CRISPR/Cas9 в редактирование генома и клеточных технологий, они создали человека нейроны обеспечивают быстрое считывание количества KCC2 белок, вырабатываемый. Исследователи создали эти так называемые клетки журналист из здорового человека нейроны, а также РТТ нейронов, которые несут болезнетворные мутации в гене MECP2. Затем эти нейроны репортер кормили в производство снадобь-скрининга, чтобы найти химические вещества, которые могут повысить активность гена KCC2.
Тан и его коллеги проверку более 900 химических соединений, сосредоточившись на тех, которые были утверждены FDA для использования в других условиях, таких как рак, или прошли хоть какой-то уровень клинических испытаний. “Красота этого подхода заключается в том, что многие из этих препаратов были изучены в контексте отсутствия заболеваний головного мозга, поэтому механизмы действия известны”, — говорит Тан. “Такие молекулярные выводы позволяют нам узнать, как ген KCC2 регулируется в нейронах, а также выявления соединений с потенциальной терапевтической ценностью.”
Команда Уайтхед Института выделили в общей сложности 30 препаратов с KCC2-повышение активности. Эти соединения, называемые KEECs (короткий для KCC2 выражение-укрепление соединений), работа в различных направлениях. Некоторые заблокировать молекулярный путь, называемый FLT3 по, который является гиперфункция при некоторых формах лейкемии. Другие тормозят путь GSK3b, которые были причастны к нескольким заболеваниям мозга. Другой KEEC действует на ген SIRT1, который играет ключевую роль в различных биологических процессах, включая старение.
В последующих экспериментах исследователи разоблачили РТТ нейронов и мышиные модели KEEC лечения и обнаружили, что некоторые соединения могут предотвратить некоторые дефекты, связанные с заболеванием, включая нарушения в нейрональной сигнализации, дыхания и движения. Эти усилия стали возможны благодаря сотрудничеству с группой Mriganka Sur и в Институте Picower для обучения и памяти, в котором Кеджи Ли и его коллеги вели поведенческие эксперименты на мышах, которые имеют важное значение для выявления потенции препаратов.
“Наши результаты иллюстрируют силу объективный подход для обнаружения наркотиков, которые могли бы значительно улучшить лечение неврологических заболеваний,” говорит Jaenisch. “И потому мы, начиная с известных лекарств, путь к клиническому переводу, скорее всего, будет намного короче.”
Помимо ускорения разработки лекарственных средств для синдрома Ретта, уникальный исследователей наркотики-скрининг стратегия, которая использует модифицированную ген-специфических репортер, чтобы раскопать перспективных препаратов, также могут быть применены к другим серьезным заболеванием-связанных генов в мозге. “Многие, казалось бы, различных заболеваний головного мозга разделяют общие причины аномальной экспрессии генов или нарушением сигнальных путей”, — говорит Тан. “Мы считаем, что наш метод имеет широкое применение и может помочь ускорить терапевтический открытие для широкого спектра неврологических заболеваний.”
Поддержка для этой работы была представлена национальными институтами здоровья, Фондом Саймонса аутизм исследовательской инициативы Симонс Центр социального мозга при Массачусетском технологическом институте, с синдромом Ретта исследования доверия, Международный фонд синдрома Ретта, Дэймон Руньон Фонда рака и Национального института рака.
